Ксарелто 20мг №100

Описание лекарства

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Ксарелто â

Торговое название

Ксарелто â Международное непатентованное название

Ривароксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - ривароксабан микронизированный 10 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза 5сР, лактозы моногидрат, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

состав оболочки: железа оксид красный, гидроксипропилметилцеллюлоза 15сР, макрогол 3350,титана диоксид.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки светло-красного цвета покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки (10), на другой - фирменный байеровский крест.

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Другие антикоагулянты

Код АТС В01AХ06

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая и составляет 80-100%. Ривароксабан быстро всасывается; максимальные концентрации (Смакс.) достигаются через 2-4 часа после приема таблетки. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или Смакс ривароксабана в дозе 10 мг.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью. Индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, кроме операционного дня и на следующий день, когда вариационный коэффициент высокий и составляет 70%.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95 %) связана с белками плазмы, при этом основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – средний, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 от назначенной дозы) с мочой и калом в одинаковых соотношениях, а также посредством прямой почечной экскреции неизмененного вещества (приблизительно 1/3). Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительной деградации, и гидролизуемые амидные группы.

Ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее важным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы терминальный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.

Различные весовые категории

Слишком малый или большой вес (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Для оценки тяжести заболевания печени существует система классификации Чайльд–Пью, которая используется для оценки прогноза хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. Для пациентов, у которых планируется проведение терапии антикоагулянтами, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот факт может устанавливается только проведением одного из пяти биохимических/ клинических исследований, составляющих систему классификации, риск развития кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать со схемой классификации. В этой связи решение о назначении антикоагулянтной терапии должно быть принято независимо от данных указанной классификации.

Больные циррозом печени с легкой печеночной недостаточностью (класс А по классификации Чайлд-Пью) характеризуются лишь незначительным различием в фармакокинетике ривароксабана, что выражается увеличением AUC ривароксабана в среднем в 1.2 раза и отсутствием значимых различий фармакодинамических свойств.

Для больных циррозом печени со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по классификации Чайлд-Пью) характерны следующие показатели: в 2,3 раза повышенный показатель средней AUC, в 2,6 раз повышенный показатель свободной АUC, значительное (в 2,6 раза) подавление активности фактора крови Ха и в 2,1 раза повышенный показатель протромбинового времени.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью были более чувствительными к ривароксабану, что выражалось в более высокой фармакокинетической и фармакодинамической взаимосвязи между концентрацией ривароксабана в плазме и протромбиновым временем.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдается увеличение уровня воздействия ривароксабана, обратно пропорциональное снижению почечной функции, которое определяется по клиренсу креатинина.

У больных с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин.), среднетяжелой (клиренс креатинина <50-30 мл/мин.) или тяжелой (клиренс креатинина <30-15 мл/мин.) почечной недостаточностью наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC), соответственно.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора крови Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза при соответствующем увеличении протромбинового времени в 1,3, 2,2 и 2,4 раза.

Фармакодинамика

Ксарелто – высокоселективный прямой ингибитор фактора крови Ха, обладающий биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х крови с образованием фактора Ха через внутренние и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор крови Xa непосредственно превращает протромбин в тромбин через протромбиназный комплекс, и эта реакция, в конечном счете, приводит к образованию фибринового сгустка и активации тромбоцитов тромбином. Благодаря амплифицирующей природе коагуляционного каскада одна молекула фактора Xa способствует образованию более чем 1000 молекул тромбина. Кроме того, скорость реакции, опосредованной фактором Xa, связанным с протромбиназой, возрастает в 300 000 раз по сравнению со скоростью реакции, опосредованной свободным фактором Xa, и приводит к усиленному «взрывоподобному» образованию тромбина. Селективные ингибиторы фактора Xa способны прервать такое образование тромбина. Как следствие, Ксарелто изменяет результаты ряда специфичных и общих проб на свертывание крови. Подавление активности фактора Ха дозозависимо. Ксарелто оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку уровень МНО (международное нормализованное отношение) откалиброван и валидирован только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся крупные ортопедические операции, 5/95 процентилей для протромбина (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. во время достижения максимального эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд.

Также Ксарелто дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов Ксарелто. Ксарелто также влияет на активность анти-фактора крови Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

Показания к применению

- профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, которым проводятся большие ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях

Способ применения и дозы

В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения определяется типом большой ортопедической операции. После большой операции на тазобедренном суставе лечение должно продолжаться в течение 5 недель. После большой операции на коленном суставе лечение должно продолжаться в течение 2 недель.

Ксарелто можно принимать независимо от приема пищи.

Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции, при условии достигнутого гемостаза.

В случае пропуска дозы пациенту следует принять Ксарелто немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска дозы.

Пожилые пациенты (старше 65 лет), в зависимости от пола и массы тела.

Не требуется коррекция дозы у этих категорий больных.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы у больных с заболеваниями печени, не сопровождающихся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекция дозы Ксарелто у больных с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью.

Этнические различия

Не требуется коррекции дозы при лечении пациентов той или иной этнической принадлежности

Побочные действия

Часто (от >1/100 до <1/10)

- анемия, в том числе геморрагическая

- тошнота

- повышенный уровень гамма-глютамилтрасферазы, трансаминаз –

аланинтрансферазы и аспартаттрансферазы

- послепроцедурные кровоизлияния, включая кровотечение из раны

Нечасто (от >1/1000 до <1/100)

- тромбоцитоз

- тахикардия

- сухость во рту, рвота, диспепсия, боль в животе, в том числе боль в

верхней части живота, запор, диарея

- отеки, в том числе периферические

- плохое самочувствие, в том числе усталость, астению, лихорадка

- отделяемое из раны

- повышенный уровень липазы, амилазы, свободного билирубина крови,

лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы

- боль в конечностях

- головокружение, головная боль, обморок

- почечная недостаточность

- зуд, в том числе генерализованный зуд, сыпь, крапивница, в том числе

генерализованная, кровоподтеки

- снижение артериального давления, в том числе при проведении

процедур, кровоизлияния, в том числе гематома и редкие случаи

кровоизлияний в мышцы, кровотечения из желудочно-кишечного тракта

(кровавая рвота), в том числе кровотечения из десен, прямой кишки,

гематурия, кровотечения из половых путей, в том числе маточные,

носовые кровотечения, кровохарканье

Редко (от >1/10000 до <1/1000)

- реакции гиперчувствительности, в том числе аллергический дерматит

- нарушения функции печени, в том числе желтуха, повышение

концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем

повышении аланинтрасферазы или без него)

В отдельных случаях

- кровоизлияния в надпочечники и конъюнктиву, кровотечение в

результате язвенной болезни желудочно-кишечного тракта с летальным

исходом

Описаны внутричерепные кровотечения (особенно у пациентов с артериальной гипертонией и/или принимающих сопутствующие антигемостатические препараты), которые в отдельных случаях могут быть потенциально опасными для жизни.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным

веществам препарата

- активные кровотечения с клиническими проявлениями (например,

внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения).

- заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, связанной с

риском развития клинически значимого кровотечения.

- беременность и период лактации

Лекарственные взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется, главным образом, посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ривароксабан не подавляет и не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.

Одновременное применение Ксарелто и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное воздействие.

Совместное применение Ксарелто и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней Смакс. ривароксабана в 1,7 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата.

Совместное назначение Ксарелто и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней Смакс. ривароксабана в 1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим не рекомендуется применять Ксарелто в лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы протеазы ВИЧ, поскольку эти лекарственные препараты могут повышать концентрации ривароксабана в плазме до клинически существенного уровня, приводящей к повышенному риску развития кровотечения.

Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), сильно подавляющий изофермент CYP 3A4 и умеренно подавляющий Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних равновесных значений AUC в 1,5 раза и Смакс. ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически нерелевантным.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно подавляющий изофермент CYP 3A4 и Р-гликопротеин, вызывал увеличение средних значений AUC и Смакс. ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Смакс. и считается клинически нерелевантным.

Совместное назначение Ксарелто и рифампицина, являющегося сильным индуктором CYP 3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение Ксарелто с другими сильными индукторами CYP 3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме признано клинически нерелевантным.

После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и Ксарелто (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертывание крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено релевантное увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После совместного назначения Ксарелто и напроксена в дозе 500 мг клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксарелто пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

Особые указания

Меры предосторожности и предупреждения

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-49 мл/мин.), одновременно получающих другие препараты, что может привести к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови. У больных с тяжелым нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены, что может привести к повышенному риску кровотечений. Необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин.

Применение Ксарелто не рекомендуется у больных с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <15 мл/мин., а также у больных с тяжелой печеночной недостаточностью ввиду отсутствия клинических данных.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин) или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярные физикальные обследования пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина.

Риск кровотечения

Антитромботические препараты, включая Ксарелто, следует с осторожностью использовать в лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе, если присутствуют:

- врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям

- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония

- язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе

- недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта

- сосудистая ретинопатия

- недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое

кровоизлияние

- сосудистые заболевания головного и спинного мозга

- недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах.

Учитывая фармакологический механизм действия, применение Ксарелто может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть анемии будут варьировать в зависимости от локализации и степени или распространенности кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимым опуханием. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. В период лечения Ксарелто следует проводить динамический мониторинг параметров свертывания крови и красной крови. При необъяснимом снижении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать место кровотечения.

Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия

При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной) пункции для пациентов, получающих антитромботики для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительной парализации.

Риск этих событий в дальнейшем повышается при использовании постоянных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут способствовать повышению риска.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемения или слабости ног, дисфункции кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологической недостаточности необходима срочная диагностика и лечение.

Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или готовящимся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Эпидуральный катетер извлекают не ранее чем через 18 часов после назначения последней дозы Ксарелто.

Ксарелто не следует назначать ранее, чем через 6 часов после извлечения эпидурального катетера.

В случае травматической пункции назначение Ксарелто следует отложить на 24 часа.

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб на параметры свертывания (протромбиновое время, АЧТВ, Hep Test®) соответствует ожидаемому, с учетом механизма действия Ксарелто.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Ксарелто.

Применение в педиатрии

Клинический опыт применения у детей отсутствует.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.

Учитывая возможность возникновения побочных действий препарата, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Симптомы: геморрагические осложнения, обусловленные фармакодинамическими свойствами препарата.

Лечение: специфический антидот отсутствует. В случае передозировки для снижения всасывания Ксарелто можно использовать активированный уголь. Прием активированного угля в течение 8 часов после передозировки позволяет снизить всасывание Ксарелто.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что Ксарелто не будет выводиться при проведении диализа.

При возникновении кровотечения для его устранения могут быть предприняты следующие действия:

- Более позднее назначение следующей дозы Ксарелто или отмена лечения, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов.

- Следует рассмотреть возможность проведения соответствующего симптоматического лечения (например, приложение механического давления в случае сильного носового кровотечения), хирургические вмешательства, восстановление жидкости в организме и гемодинамическая поддержка, переливание крови или компонентов крови.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один их перечисленных ниже прокоагулянтов:

- концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС)

- концентрат протромбинового комплекса (ПСС)

- рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако до настоящего времени опыт применения этих продуктов в лечении пациентов, получающих Ксарелто, отсутствует.

Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будет оказывать влияния на противосвертывающую активность Ксарелто. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов (например, десмопресина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки Ксарелто отсутствует.

Форма выпуска и упаковка

По 5 и по 10 таблеток в блистеры из Ал/ПП или Ал/ПВХ. 1 блистер с 5 таблетками, 1, 3 или 10 блистеров с 10 таблетками вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25о С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Нельзя применять по истечению срока хранения препарата.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Байер Хелскэр АГ, D-51368 Леверкузен, Германия.

---